Chrám bol postavený v 17. storočí ako rímskokatolícky a patril reholi jezuitov. Bol dokončený v roku 1646 a zasvätený sviatku Povýšenia svätého kríža. Stavbu financovala šľachtická rodina Drugetovcov. Po poškodení počas Rákociho povstania bol obnovený.

Po tom, ako bola v 1773 roku rehoľa jezuitov rozpustená, chrám nebol nikým užívaný. V roku 1775 bol odovzdaný gréckokatolíckej cirkvi a stal sa jej katedrálnym chrámom. Pôvodný oltár bol prenesený do rímskokatolíckého farského chrámu Narodenia Panny Márie v Michalovciach. Po prispôsobení vnútra chrámu byzantskému obradu, katedrálu 15 októbra 1780 roku posvätil biskup Andrej Bačinský. V 1858 roku biskup Vasiľ Popovič dal chrám nanovo vymaľovať a obnovil ikonostas. V 1877 roku bol zovňajšok chrámu dolpnený o priečelie so 4 stĺpmi s korinskými hlavicami a bola zmenená aj forma veží. Po druhej svetovej vojne, v roku 1949 bol chrám gréckokatolíkom násilne odobratý komunistickou mocou a bol až do roku 1991 užívaný pravoslávnou cirkvou. Po legalizácii gréckokatolíckej cirkvi bol v roku 1991 vrátený gréckokatolíckej cirkvi a stal sa opäť katedrálou Mukačevskej gréckokatolíckej eparchie. V roku 2003 tu boli slávnostne uložené relíkvie blahoslaveného mučeníka Teodora Romžu, gréckokatolíckeho biskupa, umučeného v roku 1947 sovietským režimom.